肿瘤免疫治疗中的E3泛素糖基化

，MIR2抗原肽体化时CD86并起到于CD86被内口内以甲醛免疫系统细胞核反应。

近来的一项分析报告，MARCH1上调与CD86隐含呈胜关的。MARCH1 E3多稀内皮细胞核反应DC中的CD86的抗原肽体化时和甲醛，这对于通气DC的抗原呈递至关重要。此外，MARCH8内皮细胞核反应CD86在其C末端的多抗原肽体化时，随之而来其快速内口内和溶肽体诱发甲醛。

LAG-3/ MHC-II

MHC-II的凹凸不平隐含和半衰期由抗原肽体化时控制。MARCH E3多稀大家族，以外MARCH1和MARCH8，被认为可以诱发MHC-II的隐含。两种MARCH都通过抗原肽体化时MHC-IIβ双链的细胞核反应质头部来通气肽MHC II亚基。MARCH8抗原肽体化时MHC-IIIAβ双链225位的丝氨酸肽键，并下调细胞核反应凹凸不平MHC-II羧酸的隐含，从而诱发T细胞核反应的诱导和功能。此外，MARCH1内皮细胞核反应DC凹凸不平MHC-II羧酸的抗原肽体化时，这种抗原肽体化时起到于MHC-II的内口内和甲醛，从而诱发抗原呈递并促使骨髓细胞核反应免于免疫系统破坏。

然而，目前为止对LAG-3抗原通气的理解基本上更加少，偏爱是其英文翻译后抗原肽体化时省略。

KIR/MHC-I

KSHV的K1遗传副产物，如MIR1和MIR2，是E3多稀，可以通过丝氨酸-63相连的多抗原肽体双链甲醛MHC-I羧酸。此外，US2/TRC8亚基和TMEM129 E3多稀也内皮细胞核反应MHC-I羧酸的抗原肽体化时和甲醛。

一些MARCH抗原下调MHC-I羧酸的细胞核反应凹凸不平隐含，例如，由MARCH1内皮细胞核反应的MHC-II抗原肽体化时降低凹凸不平MHC-I隐含并所致到影响MHC-I抗原呈递。MARCH4和MARCH9直接内皮细胞核反应MHC-I羧酸的抗原肽体化时，随之而来特罗斯季亚涅齐口内和溶肽体甲醛。

TIM-3

TIM-3促成或诱发细胞核反应免疫系统底物的具体必要取决于所关的的基团和细胞核反应自然环境。虽然甲醛TIM-3及其基团的明确E3多稀尚能未注意到，但E3多稀与TIM-3及其基团错综复杂的潜在关系确实会所致到影响骨髓免疫系统。仍未注意到，TIM-3基团之一PtdSer的河运所致抗原肽体化时通气，抗原肽体化时由MET30遗传格式的SCF抗原肽体多稀亚基内皮细胞核反应。

TIGIT及其基团CD155和CD112

TRC8（RNF139）E3多稀可以标记并必需甲醛CD112，诱发CD112抗原肽体化时可以减少其在骨髓细胞核反应凹凸不平隐含，从而更加高骨髓细胞核反应对NK细胞核反应危险性的敏感度，减弱NK细胞核反应对骨髓细胞核反应的杀伤起到。此外，由于不足对TIGIT及其基团的最新分析，它们与E3多稀错综复杂的明确关系尚能不确实。

CD47/ SIRPα

Cullin-RING多稀4（CRL4）是E3多稀大家族的团员，该大家族由RBX1、CUL4支架抗原和DDB1-CUL4关的羧酸所致体组成。CD47被DDB1-CUL4A抗原肽体化时，然后运输到核反应酸甲醛，从而阻断CD47/SIRPα路径路中的并减弱抗骨髓免疫系统。

E3多稀和免疫系统通气间接地

NF-κB路径路中的

NF-κB路中的与骨髓免疫系统密切关的，可通过类固醇E3多稀精确通气。E3多稀加入NF-κB路径诱导的三个步骤：NF-κB类固醇IκB的甲醛、NF-κB前体的处理以及通过非甲醛必要诱导IκB激肽（IKK）亚基。

TNF所致体关的表征（TRAF）是一个路径羧酸大家族，在先天性和适应性免疫系统细胞核反应生命体学中的起着决定性盘起到。除了不足RING结构域的TRAF1外，所有TRAF都兼具E3多稀活性。TRAF大家族团员可以全力或消极通气经典电影和非经典电影NF-κB路径。

TRAF6诱导IL-1并与TLR内皮细胞核反应的NF-κB路中的诱导关的，而TRAF2/5与TNFR1内皮细胞核反应的NF-κB路中的诱导关的。此外，TRAF2和TRAF3是非经典电影NF-κB间接地的决定性盘胜通气表征。在自始常生理条件下，NF-κB起到于的激肽（NIKs）通常与TRAF3相结合。TRAF–cIAP E3多稀亚基由TRAF2、TRAF3和细胞核反应衰老类固醇（cIAPs）组成，可与NIKs相结合并通过TRAF3抗原甲醛NIKs，从而能避免NIKs累积和诱导举例来说NF-κB路径。当发送到到诸如CD40L、BAFF和RANKL等路中的诱导路径时，TRAF2和cIAP1/2内皮细胞核反应TRAF3的甲醛，然后释放NIKs，从而随之而来非常规NF-κB诱导。

三元基序（TRIM）是一种典型的E3多稀，是一个加入NF-κB路径路中的的抗原肽体诱发抗原溶解的多团员大家族。TRIM4、5、8、14、23、25、32、37、52和56稳定减少NF-κB活性，而TRIM13、21、22、38和40诱发NF-κB活性。

JAK-STAT路径路中的

JAK-STAT路径路中的是骨髓发生、转变和免疫系统释放出新来的决定性盘路中的。JAK-STAT间接地由三种特性的胜通气表征组成：磷酸肽（SHPs、CD45和PTP1B/TC-PTP）、细胞核反应表征路径类固醇（SOCS）抗原和还原时STAT抗原类固醇（PIAS）。SOCS抗原显出新出新E3多稀的活性，随之而来路径羧酸（以外细胞核反应表征所致体和JAK激肽）的核反应酸甲醛。SOCS1遗传寂静减弱DC的抗原和安呈和抗骨髓免疫系统。

PIAS抗原可与E2多稀Ubc9相结合，并通过RING所指结构域进行时SUMO省略以辨识E3多稀活性，随之而来前和安抗原STAT二稀体甲醛并诱发JAK-STAT的诱导。PIAS3是STAT3的甲基化类固醇。因此，减弱或诱发这些胜性通气抗原的起到可以阻断JAK-STAT路径内皮细胞核反应的骨髓免疫系统细胞核反应释放出新来，更加高骨髓免疫系统病人的副作用。

STING路径路中的

类似物遗传兴奋表征（STING）是一种位处液泡内的跨腹腔复用抗原，是监测骨髓的重要天然免疫系统传感。APC中的STING路中的的诱导随之而来IFN-β的转化成和CD8+T细胞核反应的起到于，从而启动并诱导适应性抗骨髓免疫系统底物。

目前为止，在STING间接地中的注意到了多种多抗原肽体化时，以外K63、K48、K11和K27的多抗原肽体化时。E3多稀Trim56和Trim32通过裂解时STING的K63相连的多抗原肽体化时减少STING内皮细胞核反应的IFN-β隐含。两项分析也证明Trim29是STING的E3多稀。其中的一项分析注意到，用到Trim29甲醛气道上皮细胞核反应和髓系树突管状细胞核反应中的的STING可缩减I型类似物的转化成，这有助于EB病毒（EBV）在两种细胞核反应特性中的建立停滞所致到感染。

E3多稀的类固醇病人

E3多稀在骨髓免疫系统中的起着至关重要的起到，E3多稀的用止痛开发计划是近年来极具下一场性的分析旅游者。目前为止，针对E3多稀的抗骨髓用止痛根据其起到必要主要总称四类：E3多稀的类固醇类固醇、E3多稀的类固醇对乙酰氨基酚、抗原溶解类固醇不相关的（PROTAC）和羧酸夹。

E3多稀类固醇

目前为止，更加多的E3多稀类固醇已被开发计划并用以化疗。近年来开发计划的RING E3多稀类固醇主要是针对CRL的小羧酸类固醇。许多RING E3多稀类固醇在前列腺癌免疫系统病人或重新组建病人的病理前模型和化疗中的辨识出新很大的病人创造力，其中的分析最多的类固醇以外IAP大家族、MDM2、pVHL、Skp2和β-TrCP。

IAP组胺在促成抗骨髓免疫系统上都起着至关重要的起到。IAP组胺，如LCL161，起到于关节炎骨髓肉瘤中的骨髓细胞核反应的TNF诱发衰老，并促成抗骨髓免疫系统，在末期实质上肉瘤病征的1期化疗（NCT01098838）中的辨识出新高度的安全性和确实。目前为止，一些关于IAP组胺和其他化学合成协同起到的分析自始在进行时I/II期化疗（NCT02649673、NCT04643405）。

MDM2类固醇通过诱发MDM2的E3多稀活性和干扰MDM2-p53相互起到发挥起到。许多兼具独特结构、高效的MDM2类固醇仍未进到病理过渡期，以外RG7112（RO5045337）、SAR405838（MI-77301）和idasanutlin（RG7388）。然而，p53甲基化引发的止痛物限制危险性和HIV是化疗中的的便是下一场。

与RING E3多稀相较，对HECTE3多稀类固醇和RBR E3多稀类固醇的分析甚少。一些分析中的的羧酸大多保持稳定病理前过渡期。

E3多稀对乙酰氨基酚

除了E3多稀类固醇外，还注意到一些E3多稀对乙酰氨基酚可促成抗骨髓免疫系统。

CRBN（cereblon）是CRL4CRBN E3多稀亚基的羧酸标记亚该单位。Thalidomide及其萘lenalidomide和pomalidomide是CRL对乙酰氨基酚的值得一提的是用止痛，主要类固醇CRBN抗原。它们与CRBN相结合并改变CRBN E3多稀亚基的羧酸甲基化，随之而来下游抗原质抗原肽体化时和甲醛，并兴奋T细胞核反应还原时。它们广泛用以淋巴肉瘤和骨髓肉瘤的病理病人。CC-90009是一种近来的cereblon E3多稀通气剂，CC-90009重新组建CRL4CRBN可选择性类固醇GSPT1进行时抗原肽体化时和核反应酸甲醛，可用以病人急性髓系帕金森氏症。

β-TrCP是E3多稀，胜责非糖基化时PD-L1的多抗原肽体化时和甲醛。Resveratrol是一种E3多稀通气剂，通气PD-L1抗原肽体化时。它通过类固醇β-TrCP E3多稀起到于非糖基化时PD-L1多抗原肽体化时，从而降低PD-L1在三阴性前列腺癌细胞核反应中的的隐含并减弱抗骨髓免疫系统。此外，一项分析设计者了各种小羧酸，可减弱SCFβ-TrCP和化学物质遗传表达表征β-catenin错综复杂的相互起到，以外NRX-252114和NRX-252262。这些化时合物阐明了减弱E3多稀-羧酸相互起到以类固醇某些化学物质抗原质甲醛的环境所致到影响。

PROTACs

目前为止，基于E3多稀的PROTACs已已是化学合成分析教育领域的旅游者。第一个进到化疗的PROTAC用止痛Arvinas开发计划的ARV-110，一种针对睾酮所致体的口服小羧酸，它于2019年进到了病人分散性去势抵抗肾结石的1期化疗（NCT03888612）。此外，Arvinas开发计划了用以病人前列腺癌的PROTAC用止痛ARV-471。ARV-471是一种针对雌激素所致体的甲醛剂，已进到2期化疗（NCT04072952）。

BET抗原大家族，以外BRD2、BRD3和BRD4，在前列腺癌中的起着重要起到，其中的BRD4抗原加入通气前列腺癌和瘙痒流程。分析其他部门注意到，PROTAC羧酸MZ1可以转化成BRD4-MZ1-VHL三元亚基，它可以内皮细胞核反应BRD2、BRD3和BRD4抗原质的甲醛。基于MZ1的固体，开发计划了AT1，它可以专门针对BRD4甲醛。此外，其他分析仍未开发计划出新名为MT1的二价抗原质，它可以相结合两种BRD4抗原质，并兼具更加必需的甲醛BRD4抗原质的能力。近来，二价PROTAC SIM1被设计者成兼具更加高的甲醛效率和更加强的抗癌活性。

羧酸夹

羧酸夹甲醛剂在E3多稀和前和安抗原错综复杂起到于最初相互起到，从而甲醛前和安抗原。起到于靶抗原溶解的羧酸夹以外免疫系统类固醇环孢素A（CsA）、FK506和thalidomide。与传统的小羧酸抗病毒或所致体组胺相较，羧酸夹最显着的灵活性是它不无需在靶抗原上依赖于与活性关的的盘子。因此，它可以甲醛无基团的抗原质。

羧酸夹可促成约600个E3多稀与20000多个潜在靶抗原错综复杂的相互起到，从而为探求新抗病毒和潜在小羧酸用止痛和安供了同方向。Asukamycin是manumycin稀酮类化时合物的团员，作为UBR7和p53错综复杂的羧酸帆布，类固醇E3多稀UBR7和前列腺癌细胞核反应中的的骨髓诱发表征p53错综复杂的相互起到，随之而来p53遗传表达诱导和细胞核反应死亡。

Thalidomide及其萘lenalidomide和pomalidomide兼具免疫系统通气特性，他们可以招集锌所指遗传表达表征和靶抗原到CRBN，随之而来其抗原肽体化时和甲醛。通过相结合CRL4-CRBN甲醛抗原质的其他羧酸夹以外CC-885、CC-90009、CC-92480、CC-220和CC-122。其中的CC-90009（NCT02848001、NCT04336982）和CC-92480（NCT03989414）已进到化疗。

此外，一些已进到化疗的羧酸夹以外DKY709（NCT03891953）、CFT7455（NCT04756726）和BTX-1188。DKY709作为单一用止痛并与PD-1组胺重新组建用以实质上肉瘤的I期化疗。CFT7455作为口服用止痛用以复发或难治性非霍奇金淋巴肉瘤或关节炎骨髓肉瘤的I/II期化疗。

小结

由于抗原肽体化时加入通气骨髓免疫系统的多个流程，E3抗原肽体多稀确实是重新组建骨髓免疫系统病人的潜在病人抗病毒，类固醇E3抗原肽体多稀在骨髓免疫系统病人中的显出新出新很大的创造力。

然而，考虑到过氧化物由抗原肽体化时通气的繁复而广泛的精神上活动，阻断或诱导E3多稀病人骨髓确实对其他自始常精神上代谢活动转化成不利所致到影响。因此，探求和妥善解决这一决定性问题基本上是一个很大的下一场。此外，选择合适的病人可视来用到E3多稀类固醇或对乙酰氨基酚仍无需进一步探求。显然随着分析的深入和病理的进展，这些决定性问题都可以得到妥善解决，类固醇E3抗原肽体多稀将在骨髓免疫系统病人中的呈现出新良好的应用前景。

参考文献：

1.Potential of E3 Ubiquitin Ligases in CancerImmunity: Opportunities and Challenges. Cells. 2021 Dec; 10(12): 3309.

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